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      遺傳發育所發現大腦神經發育的新機制

      科技資訊 2018-09-22

        突變是遺傳多樣性的根本來源,在進化過程中起著至關重要的作用。突變率的測定以及其順式和反式調控因子的鑒定始終是進化遺傳學領域關注的關鍵問題。相比較于已經被廣泛鑒定的反式因子,順式因子在調控局部突變率上可能起著更重要的作用。令人遺憾的是,對調控突變率的順式因子的研究仍較為稀缺——過去幾十年對順式因子的研究主要集中在突變位點鄰近的核苷酸序列上。是否存在其它能夠影響突變率的順式因子仍不清楚。

        中國科學院遺傳與發育生物學研究所錢文峰研究組、中山大學賀雄雷研究組以及Pompeu Fabra University教授Lucas B. Carey開展合作,構建了酵母基因URA3高密度的突變景觀特征并分析了DNA特征與突變率的關系,鑒定出一種新的順式因子DNA固有曲率——由于相鄰堿基對的相互作用導致的DNA軸向發生偏離的程度——能夠調控局部突變率。DNA固有曲率降低10%時,突變率可以上升70%。針對酵母突變積累株系的實驗數據、人類孟德爾遺傳疾病相關基因的突變數據以及癌癥和腫瘤基因圖譜(The Cancer Genome Atlas)數據的分析顯示,突變傾向發生在DNA固有曲率較小的區域。進一步研究發現,DNA固有曲率并不影響周圍序列的錯配修復效率,而與誘變劑的敏感性顯著相關。因此,DNA固有曲率可能通過促進DNA序列與蛋白質結合,使得DNA更少地暴露于環境誘變中,從而降低了突變率(圖)。該研究結果不僅為理解順式因子調控局部突變率建立了新的理論框架,而且為基因組進化和腫瘤的生成提供了新的見解。

        上述研究發表于Genome Biology(DOI: 10.1186/s13059-018-1525-y)。錢文峰研究組博士研究生段朝瑞、助理研究員郇慶以及中山大學博士陳小舒為該論文的共同第一作者。該研究得到國家自然科學基金的資助。

        圖:DNA固有曲率調控局部突變率。(A) DNA固有曲率能夠降低突變率機制的示意圖。(B) DNA固有曲率抑制了所有癌癥及腫瘤類型共有的(C>T)和肺癌特異的(C>A)由誘變劑誘導的突變。

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